EGFR突变阳性NSCLC切除术后，EGFR-TKI辅助治疗助力患者更大生存获益。

　　对于早中期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，外科手术根治性切除是实现肿瘤治愈的重要局部治疗手段。然而，接受肿瘤完全切除术后，患者仍存在肿瘤复发转移的危险，且危险度随分期的增加而增加。因此，需要在术后进行药物或其他形式的治疗，即“辅助治疗”[1]。

　　表皮生长因子受体（EGFR）突变是NSCLC的重要驱动基因之一。有研究显示，亚裔早中期肺腺癌患者的EGFR突变阳性率与晚期患者相似，均为50%左右[1]。那么，对于这些EGFR突变阳性的早中期NSCLC患者而言，该如何选择术后辅助治疗方案，以更好地降低术后肿瘤复发转移风险、提高疗效、延长生存呢？我们一起来看看国内外权威指南是怎样推荐的。

　　根据中国抗癌协会肺癌专业委员会、中华医学会肿瘤学分会肺癌学组、中国胸部肿瘤研究协作组共同制定的《Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）》，EGFR突变阳性患者的辅助治疗推荐意见（TNM分期采用IASLC/UICC第8版分期标准）[1]：

　　EGFR突变阳性的ⅠA期NSCLC患者肿瘤完全切除术后定期随访，不推荐进行辅助化疗（1类证据，推荐）。

　　EGFR突变阳性的ⅠB期NSCLC患者肿瘤完全切除术后，可考虑应用奥希替尼辅助治疗（1A类证据，推荐）。

　　EGFR突变阳性的ⅡA、ⅡB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐EGFR-TKI[如奥希替尼（1A类证据）、埃克替尼（1B类证据）]辅助治疗（一致推荐）。

　　EGFR突变阳性的ⅢA、ⅢB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐EGFR-TKI[如奥希替尼（1A类证据）、埃克替尼（1B类证据）]辅助治疗，且优先推荐奥希替尼辅助治疗（一致推荐）。

　　关于治疗模式，指南指出，在使用EGFR-TKI进行辅助治疗时，既可以使用EGFR-TKI单药，亦可采取辅助化疗序贯EGFR-TKI的治疗模式；临床医生可根据患者的风险、体能状况和个人意愿选择合适的辅助靶向治疗模式[1]。

　　关于治疗时间，指南指出，可根据患者术后体能状况恢复情况决定启动EGFR‐TKI辅助治疗的时间，最晚不超过术后10周；对于接受过辅助化疗的EGFR突变阳性患者，可继续接受第三代EGFR‐TKI奥希替尼辅助治疗，开始奥希替尼辅助治疗的时间通常不晚于术后26周；术后EGFR‐TKI辅助治疗的时间应不少于2年[1]。

　　根据中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南（2022版），对于NSCLC的治疗，仍采用基于病理类型、分期（按照第8版肺癌分期标准）和分子分型的综合治疗[2]。

　　关于EGFR突变阳性NSCLC的辅助治疗，指南指出：对于适宜手术的ⅡA期、ⅡB期、ⅢA或ⅢB期（T3N2M0）NSCLC、行根治性手术且术后检测为EGFR敏感突变阳性患者，Ⅰ级推荐术后奥希替尼（辅助化疗后）或埃克替尼辅助治疗（1A类）[2]。

　　指南还指出，对于可手术Ⅰ~Ⅲ期NSCLC，Ⅰ级推荐“对术后Ⅱ/Ⅲ期非鳞癌进行EGFR突变检测，以指导辅助靶向治疗”[2]。

　　美国国立综合癌症网络（NCCN）NSCLC临床实践指南（2022.V5）指出，对于既往接受过辅助化疗或不适合接受含铂类药物化疗、行完全切除（R0）的IB~IIIA期EGFR突变阳性NSCLC患者（TNM分期采用AJCC第8版分期标准），推荐奥希替尼作为辅助治疗选择[3]。

　　值得指出的是，奥希替尼是在NCCN NSCLC临床实践指南（2021.V1）被首次推荐为辅助治疗选择，也是首个获得NCCN指南推荐的NSCLC辅助靶向治疗药物[4]。

　　虽然在国内外指南中，多种EGFR-TKI获得推荐，但目前国内只有奥希替尼或埃克替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于术后辅助治疗[2]。它们有哪些循证医学证据支持呢？

　　奥希替尼辅助治疗适应证的获批是基于ADAURA研究结果。ADAURA研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床研究，旨在探索奥希替尼作为辅助治疗用于ⅠB~ⅢA期、EGFR突变、接受完全切除术后NSCLC患者的疗效和安全性。主要终点是研究者评估的Ⅱ~ⅢA期患者的无病生存期（DFS）；次要终点包括总人群（ⅠB~ⅢA期患者）的DFS、总生存（OS）和安全性。

　　研究结果显示，在Ⅱ~ⅢA期患者中，与安慰剂组相比，奥希替尼组显著延长了中位DFS（19.6个月vs未达到），使疾病复发或死亡风险降低83%（HR=0.17，P＜0.001），2年DFS率（44%vs 90%）、3年DFS率（28%vs 80%）均显著提高。在总人群（ⅠB~ⅢA期）中，奥希替尼组的中位DFS同样显著优于安慰剂组（未达到vs 27.5个月，HR=0.20，P＜0.001）[2,5]。基于此，奥希替尼于2021年4月获NMPA批准，用于IB~IIIA期（AJCC第7版）EGFR敏感突变的NSCLC成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗。

　　另外，ADAURA研究数据不断更新，今年欧洲肺癌大会（ELCC）公布了中国亚组分析数据[6]，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布了近4年随访（额外随访2年）的更新数据[7]，ESMO ASIA会议公布了长期安全性数据[8]。它们从不同维度展现了奥希替尼辅助治疗优势，进一步印证了奥希替尼辅助治疗的疗效和良好安全性。

　　埃克替尼辅助治疗适应证获批是基于EVIDENCE研究结果。EVIDENCE是一项多中心、随机、开放标签、Ⅲ期研究，旨在比较埃克替尼与标准辅助化疗用于Ⅱ～ⅢA期伴EGFR突变NSCLC完全切除术后辅助治疗的疗效和安全性。主要研究终点为DFS。

　　研究结果显示，与标准辅助化疗组相比，埃克替尼组的中位DFS显著延长（22.1个月vs 47.0个月，HR=0.36，P＜0.0001）；埃克替尼组和标准辅助化疗组的3年DFS率分别为63.9%和32.5%[9]。基于此，埃克替尼于2021年6月获NMPA批准，用于Ⅱ～ⅢA期（AJCC第7版）EGFR突变NSCLC术后辅助治疗。

　　综上可见，EGFR-TKI改写了早中期NSCLC术后辅助治疗的格局，是EGFR突变阳性NSCLC患者术后辅助治疗的重要选择。在临床实践中，临床医生应结合患者情况、指南推荐等，为患者选择合适的辅助靶向治疗方案，从而降低术后复发风险，延长生存。

　　[1]中国抗癌协会肺癌专业委员会,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,中国胸部肿瘤研究协作组.Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南(2021版)[J].中华医学杂志.2021;101(16):1132-1142.

　　[2]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南(2022).